Peut-on parler de science au moment où la canicule sévit, que la guerre est juste à côté, qu’il est question que notre économie s’effondre et que, bien sûr, il n’est plus temps de penser au climat en folie, au vivant qui meurt et aux jeunes qui croient encore que l’on peut faire quelque chose ? Eh bien, le titre de ce blog offre la réponse : comprendre parce que c’est important. Alors quand on ne comprend plus grand-chose au monde humain, il est d’autant plus important d’observer la nature et d’apprendre d’elle. Je m’y efforce et, de temps en temps, je partage sur ce blogue une observation qui a enrichi ma connaissance.
Remarque : cette petite note présuppose quelques connaissances de base en biologie moléculaire.
Depuis LUCA – Last Universal Common Ancestror, dernier ancêtre commun universel – tous les organismes s’épanouissent selon la schématique représentation de l’arbre de l’évolution. Chaque être vivant est ainsi relié à chacun des autres par un chemin unique dont les deux branches représentent l’évolution des deux espèces depuis leur dernier ancêtre commun. Il serait bien pratique d’avoir une métrique qui permettrait de mesurer la distance évolutive par la longueur de la branche. Moyennant une bonne calibration, on pourrait peut-être même mettre une date sur l’origine de chaque branche. Un rêve !
Alors que dites-vous de l’idée suivante ?
On le sait, les protéines sont une chaîne d’acides aminés choisis parmi 20. On le sait aussi, chaque acide aminé est codé sur l’ADN par un codon de 3 bases choisies parmi 4, ce qui offre en principe 4x4x4 = 64 possibilités. Ainsi, le même acide aminé peut généralement être déterminé par plusieurs codons. Par exemple, l’acide aminé lysine peut être codé par le codon AAA ou AAG. Que se passe-t-il si une mutation change un codon en un autre qui code pour le même un acide aminé ? On parle alors de mutation synonyme. En principe, elle ne change rien à la protéine.
Une mutation qui ne change rien peut être fort intéressante puisqu’elle n’est ni favorisée ni défavorisée par l’évolution. Ainsi, le nombre de mutations synonymes entre deux espèces devrait être un indicateur du temps passé depuis l’ancêtre commun. Les mutations synonymes pourraient être l’horloge de l’évolution.
Autre approche. Imaginez que l’on souhaite connaître l’effet d’une mutation sur la bonne marche de l’organisme. C’est le problème de la relation entre le génotype et le phénotype. Le problème est difficile parce que, le plus souvent, on ne sait pas ce que fait la protéine. Ensuite, une protéine agit souvent à différents niveaux. On appelle cela la pléiotropie. Surtout, une protéine ne fonctionne jamais seule. Alors, face à toutes ces incertitudes, une bonne mutation qui existe, mais ne fait rien pourrait être un précieux indicateur du niveau zéro de l’action.
Pourtant le concept de mutation synonyme ne peut pas être rigoureusement correct. Si, par exemple, les codons AAA ou AAG déterminent le même acide aminé Lysine dans la protéine, le chemin pour y arriver n’est pas le même. Il passe en particulier par l’ARN messager dont la forme dépend de la séquence. A priori, il n’y a pas de raison pour que le ribosome ou les différents complexes de réglages qui interagissent avec l’ARN n’y voient pas de différence.
Je suis ne suis pas généticien, mais, tardivement, j’ai découvert cette science passionnante et diablement importante. Le cours d’un collègue m’en a donné les bases sérieuses. C’est ainsi que j’ai découvert la richesse et la subtilité de l’idée des mutations synonymes et l’usage qui en est fait en recherche. J’ai confiance que mes collègues ont conscience des limites du concept. Finalement, c’est la nature qui décide.
Justement, le 8 juin, jour de mon 80e anniversaire, un article publié dans la revue Nature m’a frappé. C’est un appel à la prudence [Shen et al. 2022]. Voilà de quoi il s’agit.
Les auteurs ont induit 8341 mutations dans des cellules de levure – ce qui prouve que les méthodes de mutagenèse contrôlée fonctionnent vite et bien. Parmi ces milliers de mutations, il y en avait des synonymes, des non-synonymes et aussi quelques autres types de mutations. Le but du travail consiste à comparer la fitness de tous ces mutants, c’est-à-dire la vitesse de croissance du nombre de cellules dans un bon milieu de culture. De cette vaste étude, les auteurs tirent la surprenante conclusion exprimée dans le titre de l’article : les mutations synonymes dans des gènes représentatifs de levure sont généralement fortement non-neutre. Par exemple, trois quarts d’entre elles produisent une diminution de fitness comparable à celle des mutations non synonymes. Prudemment, ils suggèrent que certaines des conclusions basées sur l’hypothèse de neutralité des mutations synonymes doivent être considérées avec prudence !
Alors, le mot mutation synonyme est-il synonyme de mutation non synonyme ?
Je me réjouis d’avoir l’avis de mes collègues.
Shen X, Song S, Li C, Zhang J. Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly non-neutral. Nature. 2022 Jun;606(7915):725-731. doi: 10.1038/s41586-022-04823-w. Epub 2022 Jun 8. PMID: 35676473.
Joli enigme, Quand un synonyme n’est-il pas un synonyme? Question étymologique épistomologique facilement résolue par les adeptes de Summa Théolgica, où tout devient jeux de mots. Question biologique, plus complexe, avec prompte aussi énigmatique au dessus de l’arbre génétique. ‘I think!’ Cogitons donc!
Quelle stimulation pour un beau dimanche matin.
Merci, Jacques.
Le papier que le Professeur Dubochet nous soumet aujourd’hui est important probablement par sa qualité et sa démonstration, et pourtant son titre, après réflexion, ressemble à une vérité de Lapalisse.
Il montre surtout que la Science avance très lentement, et que les questions d’hier sont encore actuelles, et non résolues. Il y a quarante ans , le chimiste, comme moi, qui bricolait des molécules, au moyen de codons , avec peu d’efficacité, était admiratif devant la complexité de la Nature à provoquer des mutations dites “synonymes” qui permettaient la fabrication de la même protéine, mais avec une efficacité d’expression très différente. De plus chacun savait, à l’époque, que sans optimisation des codons, l’expression d’une protéine dans une autre espèce … était peine perdue : une mutation muette n’était donc pas sans conséquence(s).
On commence donc aujourd’hui à démontrer une évidence grâce à une capacité de mutagénèse multipliée . La route est encore longue avant que l’on puisse comprendre pourquoi mère-Nature fait les choses de cette façon, et dans quel but.
Quant à la mutagénèse ponctuelle “multipliée” dans certains domaines de la pharma … elle m’inquiète un peu !
Vite, “Rhizome” de Gilles Deleuze et Félix Guattari, éditions de Minuit, 1976. (Connexion d’un point quelconque avec un autre point quelconque.) Dès lors le réchauffement n’a pas lieu partout en même temps. L’arbre, objet des fantasmes les moins analysés, n’est pas constitué que de racines. Par ailleurs, chercher des synonymes pourrait exprimer tout sauf un raisonnement scientifique.